当多肽遇上小核酸会擦出怎样的火花 -尊龙凯时app

核酸药物是生物医药发展的热门前沿领域，包括反义核酸（aso）、小干扰rna（sirna）、微小rna（mirna）、小激活rna（sarna）、信使rna（mrna）等，是基因治疗的一种形式，核酸药物有望成为继抗体药物后的第三代生物技术产业浪潮，核酸药物给药系统为投资重点，肿瘤精准治疗成其中最大的赛道。目前全球主要核酸药物递送系统为脂质体纳米颗粒（lnp）、n-乙酰半乳糖胺(galnac)、以及国内圣诺制药的多肽纳米粒(pnp)。但这些递送系统无特异性靶向或仅为肝靶向，为了拓展其适应症，全球科学家正在不断优化核酸药物的递送技术。

图1 全球核酸药物递送系统

图2 多肽特点（bicycle尊龙凯时app官网）

表1 全球多肽核酸偶联物研究情况

ionis与bicycle在多肽核酸领域的合作独具特色，两者合作建立aso/peptide platform，双方合作主要基于转铁蛋白受体（tfr1）。

图3 双环肽特异性结合tfr1

bicycle筛选的双环肽特异性高，只靶向tfr1，与tfr2无结合活性。因此可以作为靶向肝脏以外组织，适应症得到进一步拓展。tfr1作为在bbb上和肌肉细胞表面特异性高表达的受体，注定在诸多神经系统疾病和罕见病方面有所作为，价值巨大。

图4 多肽核酸偶联物适应症拓展

另外bicycle筛选的双环肽特异性除表现在不与tfr2结合，还具有一个非常明显的优势，它也不是转铁蛋白的结合表位，因此不会影响其对铁离子的转运。

图5 双环肽不占据转铁蛋白结合位点

2021年7月30日，alnylam与peptidream达成22亿美元合作协议,开发多肽-sirna偶联药物。alnylam是全球sirna细分领域龙头，从其公布的药物递送技术来看，从已批准上市的仅肝靶向的galnac，逐步向多肽核酸递送系统发挥发展，技术平台的迅速迭代，是生物技术日新月异的发展态势的一个缩影,可见多肽作为小核酸药物递送方面极具优势。

图6 alnylam递送载体的更新迭代

entrada therapeutics内体逃逸载体（eev™）平台使用的多肽偶联物摄取率达90%，内涵体逃逸率近50%，而未偶联的核酸摄取非常有限，且内涵体逃逸率低于2%。有限的药物摄取与极低的内涵体逃逸率可能需要高剂量用药，但高剂量可能导致全身剂量相关的毒性。

entrada公司作为递送的多肽具有以下特点及优势：

1、环肽结构延长了多肽的半衰期并增强其稳定性。

2、cpp具有透过磷脂双分子层的特性，因此可广泛作用于各种细胞。

3、独特的化学结构改善了药物的摄取和内涵体逃逸。

图7 entrada内体逃逸载体（eev™）平台

图8 entrada多肽相关结构

因此当多肽遇上小核酸会擦出不一样的火花，高摄取率，高内涵体逃逸率，这也是核酸药物发挥强大作用的关键。

目前已上市的核酸药物递送采用的技术无法解决特定组织的靶向性问题，多肽作为靶向递药系统则是一股清流，他可解决许多其它递送系统无法解决的问题。

非天然氨基酸的化学修饰，极大的提高了多肽药物在体内的半衰期，环肽技术发展增加了多肽结构的刚性、环肽与靶蛋白接触面积大增强其亲和力，pdc药物具有强力的肿瘤穿透性、无免疫原性、肾代谢等特点,相信多肽核酸偶联物（pdc）具有更广阔的临床应用价值。

多肽核酸偶联物未来可期！