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尽管现代医学在治疗高胆固醇方面取得了进展,但心脏病仍然是死亡的主要原因。威斯康星医学院(mcw)的科学家们正在研究一种叫做极低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein,生物通注)的胆固醇的作用,他们的发现可能会在未来带来新的治疗选择。

该研究团队由 mcw 医学助理教授(内分泌学和分子医学)、mcw 心血管中心动脉粥样硬化、血栓形成和血管生物学项目联合负责人ze zheng博士领导。该团队的研究成果发表在《科学》(science)杂志上,zheng博士是该论文的资深作者。


1769年,françois poulletier de la salle首次成功地从胆结石中分离出胆固醇,当时他的同行认为血液中只含有一种蛋白质,没有脂肪。科学家们忙着确定它的分子式和形状,了解它与血管斑块积聚和心脏病发展之间的联系。1987年,美国食品和药物管理局(fda)批准了第一种他汀类药物,用于治疗高胆固醇患者,降低心脏病发作和中风的风险。2015年,fda批准了一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,pcsk9)抑制剂的新药,为单独使用他汀类药物治疗后胆固醇水平仍然过高的患者提供了心脏病专家的另一种工具。


然而,根据美国疾病控制和预防中心的数据,心脏病仍然是美国的主要死亡原因,而中风仍然是第五大死亡原因。一项对服用pcsk9抑制剂的患者进行的临床试验显示出了益处,同时也显示出了改善的机会,因为绝对风险降低被认为是适度的1.5%。


zheng博士说:“很明显,除了他汀类药物和这些较新的抑制剂药物所能控制的情况之外,还有更多的情况。我们需要更多的治疗方法,而要获得这些疗法,我们需要更多地了解心脏病的其他风险来源,尤其是心脏病发作和中风。”


有几种形式的胆固醇在我们的血液中循环。这种通常被称为“坏胆固醇”的类型是由一种叫做载脂蛋白b (apob)的蛋白质携带的,它与脂质和蛋白质形成结构良好的颗粒。这些颗粒作为稳定的载体,在血液中运输脂质,如胆固醇。这些富含脂质的颗粒主要包括极低密度脂蛋白(vldl)和低密度脂蛋白(ldl)。目前用于降低胆固醇的药物会降低低密度脂蛋白水平。虽然大量证据表明低密度脂蛋白对控制很重要,但它并不是心脏病的唯一危险因素。事实上,在现有的治疗方法下,与低密度脂蛋白同组的其他脂蛋白并没有减少多少。zheng博士团队正在研究如何降低这一脂蛋白家族的其他成员的水平,尤其是vldl。


zheng博士补充说:“凭借我在脂质代谢方面的研究背景,我们发现即使在研究血凝块溶解和身体清除血凝块能力受损如何影响血管阻塞风险的过程中,也会不断检查脂质水平。我只是自然而然地对此感到好奇,之后注意到我正在研究的一种蛋白质可能对循环胆固醇的数量有影响。”


在之前的研究中,zheng博士帮助定义了这种蛋白质的一种新的细胞来源:组织型纤溶酶原激活剂(tpa),以及它在分解血栓和预防血管阻塞中的作用。为了了解其对胆固醇水平的潜在影响,她的团队使用了一种基因编辑技术来阻止容易形成血管斑块的小鼠的肝细胞产生tpa。科学家们发现,在这个实验中,小鼠的脂蛋白胆固醇增加了,然后在后续的研究中,利用人类肝细胞和一种已知能以类似于人类肝细胞的方式产生vldl的大鼠肝细胞,验证了这一发现。这些和其他实验结果发表在2023年9月的《科学》杂志上,zheng博士和她的团队证明了肝脏tpa影响血液胆固醇水平的一个新的重要作用,同时强调了肝脏、心脏和血管之间的有意义的联系。


“在确定tpa的新作用后,我们将注意力转向了它如何改变血液胆固醇水平的问题,”veriti血液研究所的研究科学家、医学博士wen dai指出。


肝脏通过制造vldl来产生大部分“坏”载脂蛋白。该团队专注于tpa是否以及如何影响肝脏中vldl的组装过程。由于微粒体甘油三酯转移蛋白(mtp)具有将脂质携带到载脂蛋白b的作用,因此它是组装 vldl 所必需的。科学家们确定,tpa与载脂蛋白在与mtp相同的位置结合。tpa越多,mtp与载脂蛋白apob连接并催化新vldl产生的机会就越少。如果mtp是四分卫,试图将一个胆固醇的足球传递给一个空载脂蛋白的接球手,那么tpa就是角卫,打破比赛。


“根据我们之前的研究,我们知道研究tpa的主要抑制剂也是至关重要的。”


众所周知,纤溶酶原激活物抑制剂-1 (pai-1)可阻断tpa的活性。科学家们还发现了血液中pai-1水平与因斑块形成和血管阻塞而导致的疾病发展之间的相关性。研究小组发现,较高水平的pai-1降低了tpa与载脂蛋白结合的能力,使tpa与mtp竞争阻止vldl产生的效果降低。


回到生物学上,pai-1可能是一个诱饵接收器,它分散了tpa的注意力,直到mtp与载脂蛋白连接,从而获得很大的增益。研究小组在携带pai-1编码基因的自然突变的人类受试者中研究了这种相互作用。研究人员发现,与没有相同突变的同一社区的个体相比,这些个体的tpa水平更高,ldl和vldl水平更低。


zheng博士指出:“我们正在研究基于tpa、mtp和pai-1这些发现的治疗策略。”“我认为我们可能能够降低残留的心血管风险,即使治疗已经取得进展。”


这项工作得到了国家心脏、肺和血液研究所、美国心脏协会、美国血液学会、mcw和威斯康星血液研究所versiti血液中心的资助。

参考文献

intracellular tpa-pai-1 interaction determines vldl assembly in hepatocytes




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