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笔者根据美国fda尊龙凯时app官网的公开信息,解读2023季度获fda药物评估和研究中心(cder)批准上市的小分子药物,并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司,制作成图表。以下文字内容大多参考自fda官方的药物说明书和分子结构图底下的参考资料。部分的数据除非特别引用,一般是参考维基百科和药企官方公告。

一季度获批药物汇总

2023年一季度(1-3月)fda批准上市了13个药物,包括:
1)10个小分子药物:见下图小分子总结;
2)2个单抗:分别靶向淀粉样蛋白β(治疗阿尔茨海默病pd-1(治疗merkel细胞癌);
3)1个酶:
α-甘露糖苷酶治疗α-甘露糖苷贮积)。

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1/20/2023: brenzavvy (bexagliflozin)
基本信息bexagliflozin是theracosbio研发的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (sglt2) 抑制剂,用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。目前已经有多个sglt2抑制剂上市,其中恩格列净(empagliflozin达格列净(dapagliflozin占据的市场份额最高2021年的销售额分别为58.29亿美元和32.74亿美元。sglt2主要在肾脏表达,负责从肾小管腔重新吸收过滤后的葡萄糖和钠,当sglt2被抑制后,肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少。bexagliflozin还是第一个获fda批准的猫用sglt2抑制剂。

分子设计思路:天然产物根皮苷(常见于苹果根皮中)是sglt1(主要在肠道表达)和sglt2的抑制剂,目前上市的多个sglt2选择性抑制剂都是在根皮苷结构的基础上进行优化改造。

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1/27/2023: jayprica (pirtobrutinib)
基本信息pirtobrutinib由lilly公司开发(该药物最初由redx pharma研发,后续被loxo oncology以4000万美元收购,lilly又于2019年以约80亿美元收购loxo)的非共价btk激酶抑制剂,用于治疗至少二线全身治疗(包括btk抑制剂)后复发或难治性套细胞淋巴瘤(mcl)的成年患者。pirtobrutinib与btk野生型和c481突变体结合,从而抑制btk激酶活性。

分子设计思路:pirtobrutinib
是针对btk c481s(c481是第一代共价抑制剂的共价结合位点)突变的非共价抑制剂,没找到pirtobrutinib的药物发现文章。

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1/27/2023: orserdu (elacestrant)
基本信息elacestrantstemline therapeutics(意大利药企menarini group子公司)开发的口服雌激素受体拮抗剂(selective estrogen receptor degrader,serd),用于治疗在至少一种内分泌治疗后疾病进展的,er /her2-、esr1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性。elacestrant在体外和体内均表现出抗肿瘤活性,包括对氟维司群、cdk4/6抑制剂耐药的er /her2-乳腺癌模型以及具有雌激素受体1基因 (esr1) 突变的模型。此前,serd只有氟维司群(峰值销售超过十亿美元)于2002年上市,且需要肌肉注射给药。

分子设计思路:没找到elacestrant的药物发现文章。口serd的研发绝非易事,sanofi和roche的candidates都未能达到pfs的主要终点,目前临床阶段最值得期待的是az的camizestrant(azd9833)。

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2/1/2023: jesduvroq (daprodustat)

基本信息daprodustat由gsk开发的口服hif-ph缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂,用于每日一次治疗接受透析至少四个月的成人因慢性肾病 (ckd) 引起的贫血。抑制hif-ph可以稳定缺氧诱导因子,从而导致促红细胞生成素和其他参与纠正贫血的基因转录,类似于人体在高海拔地区发生的生理效应。ckd是一个日益增加的全球健康负担,影响着全世界7亿患者,据估计1/7的患者还患有贫血。ckd在美国影响着大约3900万人,其中大约600万人患有贫血。美国大约有810,000名终末期肾病 (esrd) 患者。其中,有558,000名患者接受透析。


分子设计思路:脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase, ph)属于含铁双加氧酶,ph需要2-氧代戊二酸 (2-og) 作为底物和铁作为辅助因子,daprodustat(gsk-1278863)是以2-og类似物nog为原型,添加嘧啶三酮骨架得到。


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2/17/2023: filspari (sparsentan)
基本信息sparsentan由travere therapeutics公司开发的每日一次的口服药物,选择性靶向内皮素-1和血管紧张素 ii(igan疾病进展中的两个关键途径),是第一个用于治疗igan疾病的非免疫抑制疗法。igan是一种罕见的进行性肾脏疾病 (rkd),也称为berger病,其特征是iga(一种帮助身体抵抗感染的免疫球蛋白)在肾脏中积聚。iga的沉积导致肾脏正常过滤机制崩溃,尿液中出现血液(血尿)、蛋白质(蛋白尿),且肾功能逐渐丧失。igan是全球最常见的原发性肾小球肾炎类型,全球患者多达150,000人,也是肾小球疾病导致肾衰竭的主要原因。值得一提的是,travere公司的创始人是臭名昭著的martin shkreli,为了摆脱和创始人的关联,改为了现在的名字。

分子设计思路:sparsentan最早由bms研发,几经易手直到2012年才到travere手中。结合at1受体拮抗剂厄贝沙坦(1997年上市)eta受体拮抗剂bms-193884(terminated in phase 2)的优势片段,再对侧链和异恶唑磺酰胺部分进行sar优化potency和口服生物利用度得到sparsentan关于sparsentan的更多信息可以查看这篇文章《》。

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2/28/2023: skyclarys (omaveloxolone)

基本信息omaveloxolonereata pharmaceuticals开发的first-in-class口服药物,用于每天一次治疗16岁及以上的弗里德赖希共济失调(friedreich’s ataxia)。friedreich’s ataxia是由编码线粒体蛋白frataxin的基因突变引起的。功能性frataxin的丧失会破坏铁硫簇的生物合成,诱导线粒体功能障碍并增加对氧化应激的敏感性。该疾病会对脊髓、周围神经和大脑造成进行性损伤,导致肌肉运动不协调、平衡不良、行走困难、言语和吞咽能力改变以及寿命缩短。omaveloxolone的治疗机制尚不清楚,一般认为其属于nrf2激活剂(五环三萜类),过抑制keap1激活抗氧化转录因子nrf2起作用。在美国,估计有5,000人患有弗里德赖希共济失调。

分子设计思路:omaveloxolone属于环三萜类分子(cyanoenone triterpenoids),是天然产物oleanolic acid(齐墩果酸,具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等生物活性)的衍生物。大致的改造思路是增加迈克尔受体(亲电)基团,引入吸电子基进一步增强了反应性,从而提高抗氧化和抗炎活性并降低ros水平。

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3/9/2023: zavzpret (zavegepant)
基本信息zavegepant是pfizer研发的cgrp(calcitonin gene-related peptide,降钙素基因相关肽,血管扩张神经肽)受体拮抗剂,适用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗。zavegepant是第三代高亲和力、选择性和结构独特的小分子cgrp受体拮抗剂,也是临床开发中唯一具有鼻内和口服制剂的cgrp受体拮抗剂。cgrp是偏头痛的重要biomarker,在偏头痛发作时病人血液中的cgrp浓度明显上升。
分子设计思路:通过调研期刊和专利,总结已知cgrp受体拮抗剂共有的结构特征,得到hit,其ki为0.55 nm,但该分子是cyp3a4的有效抑制剂且溶解性较差。对苯并噻吩侧链进行sar,发现7-甲基吲唑在显著提高了活性且对cyp3a4有可接受的抑制。此外,在对喹唑啉酮的c-8位引入氟原子后,得到分子2(bms- 694153)。不过2在水溶液中易被氧化,为此用缺电子sp2的次甲基替换对氧化敏感的苄基亚甲基,同时对啶-哌啶侧链进行简单的sar改为n-甲基哌啶基-哌嗪(两个可质子化的氮,提高水溶性),得到了bms-742413(即上市药物zavegepant更多关于zavegepant的更多信息可以查看这篇文章《》。

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3/10/2023: daybue (trofinetide)
基本信息trofinetide由acadia pharmaceuticals公司(与澳洲neuren pharmaceuticals合作)开发的第一个用于治疗2岁及以上的rett综合征患者的药物(口服溶液。rett综合征是一种复杂、罕见的神经发育障碍,通常由mecp2基因的基因突变引起,该基因的缺陷已被证明会导致突触通讯受损。rett综合征的特点是在6-18个月之前有一段正常发育期,随后出现显著的发育倒退。
分子设计思路:trofinetide是igf-1(胰岛素样生长因子1)的氨基末端三肽(甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸,gpe)的合成类似物(脯氨酸上多了一个甲基取代),提高了trofinetide对蛋白酶活性的代谢抗性和口服利用度,从而延长半衰期并做到口服给药。关于trofinetide的更多药物研发信息可以参考这篇文章《》。

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基本信息rezafungin由cidara therapeutics开发的每周一次的棘白菌素(注射),用于治疗成人念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。rezafungin通过抑制(1→3)-β-d-葡聚糖合酶从而扰乱真菌细胞壁的完整性来发挥作用。自1974年发现了第一种棘白菌素类(状六)抗真菌药物(棘白菌素b)以来,有多个半合成的衍生物上市。
分子设计思路:卡泊芬净(caspofungin,2001年在美国上市)、米卡芬净(micafungin,2005年在美国上市)、阿尼芬净(anidulafungin,2006年在美国上市)和瑞扎芬净rezafungin,2023年在美国上市半合成的棘白菌素类抗真菌药物。如下图所示,细框表示源自真菌代谢的天然产物前体,粗框为半合成的上市药物。anidulafungin用烷氧基三苯基侧链取代天然存在的脂肪酸侧链降低了棘白菌素 b 的溶血作用。rezafungin是阿尼芬净的结构类似物,其中r2位置的半缩醛胺被胆碱胺醚取代。通过这种修饰,提高了药物在溶液中的稳定性和药代动力学,并延长了药物在体内的作用。

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3/24/2023: joenja (leniolisib)
基本信息leniolisibpharming(从诺华获得许可)开发的口服pi3k-δ(活化磷酸肌醇3-激酶激酶抑制剂,用于治疗12岁及以上患者的pi3k-δ综合征 (apds)。leniolisib通过阻断 pi3k-δ的活性结合位点来抑制pi3k-delta。在酶活测定中,leniolisib对pi3k-delta的选择性高于pi3k-alpha(28 倍)、pi3k-beta(43 倍)和pi3k-gamma(257 倍),以及其它的激酶组。在细胞测定中,leniolisib降低了pakt通路活性并抑制了b和t细胞亚群的增殖和激活。
分子设计思路:研究人员根据此前得到的pan-pi3k/mtor分子bez235,简化分子得到核心骨架2,随后进行sar优化对pi3k-δ的选择性得到化合物3,再优化对herg的抑制和代谢不稳定性得到分子4,最后再进行sar并提高结晶体的溶解度得到leniolisib

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