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加保护基、脱保护基至少两步反应,如果能够设计无保护基的合成将大大提高反应效率。

今天小编和大家分享一个方法,由羧酸和胺直接合成酰胺,无需过柱,没有保护基。

2013年,伦敦大学学院tom d. sheppard教授在j. org. chem. (2013 , 78, 9, 4512–4523)发文开发了这个方法,反应只需一种添加剂b(och2cf3)3,酰胺产物使用市售树脂处理,经简单的过滤程序进行纯化,无需过柱,免去了淬灭、萃取、柱层析纯化等复杂后处理。

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酰胺化反应的范围也非常广泛。使用不同的羧酸或者不同的胺均能产生良好的产率,包括内酰化反应。反应可轻松放大到克级,收率没有明显下降。α位带有手性中心的氨基酸可以在不外消旋化的情况下获得相应的酰胺。受保护的氨基酸与苄胺、环状仲胺有效偶联,常用的氮保护基团(boc、cbz)在反应条件下耐受,虽然使用80°高温,但很少观察到外消旋作用。当确实发生外消旋时,可通过缩短反应时间显著减少外消旋。

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含有相邻手性中心的酸的偶联

而且,b(och2cf3)3能对dmf 进行酰胺化,一系列伯胺和仲胺顺利甲酰化。固相后处理,然后蒸发 dmf,无需柱色谱。

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2016年,tom d. sheppard教授进一步优化,将b(och2cf3)3用于无保护氨基酸的的酰胺化反应。b(och2cf3)3与α-氨基酸螯合形成五元环过渡态,胺试剂亲核进攻开环生成酰胺化产物。官能团兼容性良好。

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图片来源及参考文献:

1.j. org. chem. 2013, 78, 9, 4512–4523

2. chem. commun. 2016, 52, 8846.



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