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dactolisib是诺华在研药物分子,结构和合成信息如下,包括三个起始原料,三个关键步骤,suzuki反应,纯化和去除钯。

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工艺路线
化合物7的合成
  • 化合物1经三氯氧磷氯代后,和化合物3进行snar反应得到化合物4。一锅法进行,三氯氧磷后处理小心氯水解成羟基,变成原料1。
  • 雷尼镍还原硝基,氰基没有收到影响,上一步三氯氧磷的衍生物磷酸二氢钠会导致雷尼镍失活,需要碳酸钠处理。
  • cdi代替三光气,和化合物5反应得到化合物6
  • 甲基化,从最初选择碘甲烷/钠氢到叔丁醇钾/硫酸二甲酯,最后选择碳酸二甲酯,避免了毒性试剂的应用。

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  • 三个主要杂质,氢化脱溴杂质10,以及杂质10会衍生杂质11,以及甲基化杂质12。其中杂质11在后续suzuki反应阶段也会产能产生。

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suzuki反应的研究
  • 化合物7和化合物8制备化合物9

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催化剂的筛选
  • 最初采用催化剂pdcl2(pph3)2的量大,尝试采用钯碳,但是脱溴杂质11很大,大约23.8%。
  • 采用单独pdcl2(pph3)2催化剂,用量需要很大,3mol%
  • 采用0.3mol%的催化剂pdcl2(pph3)2。同时加入2倍于催化剂的三苯基膦,居然起到了3mol%催化剂的效果,而且还好于多加催化剂的效果,杂质小,推测过量的三苯基磷起到了还原二价钯到0价钯的目的

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除钯试剂纯化
  • api的溶解度不好,采用乙酸/水可以溶解,用charcoal和smopex-234处理后,过滤去除钯残留(相同操作需要进行两次),同时还能有效去除脱溴杂质。

参考文献
doi: 10.1021/acs.oprd.9b00221


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