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药物研发领域对于开展药物固体形态研究的必要性已经有了较为深刻的认识。为了确保药物固体形态研究的完备性,每一个药物分子的晶型筛选通常都需要进行上百组实验。而大量的实验操作则需要较高的人工成本及较多的物料支持,因此较长的研发周期和繁琐的人工实验流程导致的低效问题是目前药物固态研发领域亟待攻克的难关。为了节省人工资源,缩短研发周期,提高重复性实验操作的效率,近年来自动化技术开始逐渐应用于药物结晶领域。



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目前自动化晶型筛选都有哪些自动化设备?


药物固体形态筛选实验包括大量加粉、加液、控温等重复性工作。针对这些实验模块,有较多的自动化实验设备被投入结晶实验中来提高效率,降低成本。例如在加粉方面,mettler-toledo的自动粉末定量加样系统可以被用来替代实验员的人工称量过程;而hamilton的高通量自动移液设备(图1)也被应用于晶型筛选中大量的加液操作。

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图1| hamilton automated liquid handlers

图片来自hamilton公司官方网站


为了更好的实现晶型筛选实验的自动化,研发人员将各个独立的模块组合起来,进一步达到一站式结晶的目的。目前,hamilton公司的microlab star设备(图2)和unchained 公司推出的big kahuna设备(图3),都已经较好的实现了各模块的集成,并成功应用于药物固体形态筛选领域。

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图2 hamilton microlab star内部构造

图片来自hamilton公司官方网站


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图3 | unchained公司生产的big kahuna

图片来自unchained公司官方网站



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自动化晶型筛选实验的流程


这里以big kahuna设备为例,简要介绍一下自动化晶型筛选实验的流程(图4)。整个自动化结晶设备主要分为加粉模块、可加热的加液模块、可加热的过滤模块和结晶模块。


  1加料

首先,实验设计人员在程序中对每个步骤的机器操作进行设置,并完成料斗中固体粉末和所需溶剂的备料。然后,技术人员启动自动化结晶实验的程序,仪器将按设置顺序在96孔板上进行加粉、加液操作。

 ● 2过滤

由于结晶实验对于晶种的存在十分的敏感,晶种的存在可能会导致实验结果难以复现,因此96孔板中的所有实验都需要进行过滤操作。过滤模块可根据实验需要,加热至室温~120 ℃的任意温度;同时,过滤模块良好的密封性也可以阻止溶剂的挥发。过滤模块会自动将过滤后的澄清滤液转移至结晶模块中。

 ● 3结晶

结晶模块由96通量的塑料管和与之密封的玻璃基底组成。根据程序设计的结晶实验会在其中自动进行挥发、溶析、悬浮、降温等操作。结晶实验完成后,将溶剂使用注射器移除,结晶模块将被拆卸。结晶实验得到的固体留于玻璃基底上,可以直接进行高通量xrpd或raman测试。

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图4 big kahuna的4个模块,分别为加粉模块、加液模块、过滤模块、结晶模块

图片来自unchained公司官方网站


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自动化结晶技术有哪些优势?


相比于传统的人工晶型筛选实验,自动化技术在药物固体形态研发领域的优势如下。

首先,自动化结晶设备将多个结晶实验所需的模块集成于一个设备上,并实现了结晶流程的全自动化,研究人员只需在电脑上设置程序即可让该设备一站式的完成结晶实验。这样可以有效地提高效率,降低人工成本,同时也可以有效的减少可能发生的人为错误。

其次,由于使用了96孔板作为实验载体,每个实验所需的样品量极少。400个结晶实验只需要大约1 g的样品。较少的样品需求量对于样品量稀缺的早期固体形态研究具有很强的吸引力。尤其是在早期进行盐型筛选和共晶筛选时,使用此类高通量设备,可以覆盖更多的配体和溶剂组合的筛选实验。


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自动化结晶技术面临的挑战


目前,虽然自动化结晶技术在固态研发领域已有一定应用,可部分代替人工进行筛选实验,但是对于有较大希望通过ind或已进入临床阶段的重磅管线,无论是api化合物本身还是合成的中间体,药企依然会更为依赖人工的固态筛选实验结果。主要还是由于现有的自动化结晶设备存在着以下几个待完善之处:

  1实验柔性差

同一块96孔板上的所有实验的结晶方式必须完全一致,它们之间的区别只能来自于加入的起始物、配体或溶剂。这种较差的柔性不仅影响了筛选实验的多样性,实验的设计上往往也不得不进行一定妥协,无法进行最理性的实验设计。

 ● 2结晶方法不如人工实验丰富

目前的高通量自动化结晶设备,在结晶方式上只支持挥发法、溶析法、降温法和悬浮法,无法进行其他类型的结晶实验,如晶型筛选中常用的气相扩散法或其他固相转晶方法。

 ● 3.实验现象反馈滞后

目前市场上已有的自动化结晶设备的实验过程,由于缺乏监测手段,相比于人工实验,缺乏有效的现象反馈。所有实验都只是按照设置好的程序进行,无法得知每一个步骤后发生的实验现象,更无法根据实验现象来进行实验程序的修改。

  4直接采集的表征数据质量不高

在高通量自动化结晶实验中,最终产物的量较少且使用了玻璃基底进行xrpd表征,相比于人工实验中将足量样品置于零背景硅片上采集数据,采集到的xrpd结果数据质量较差。其软件提供的晶型分析结果,由于其本身的数据质量和聚类算法的局限性,无法被直接采信。

  5实验结果难以重现

由于高通量的方法所用样品量、加入液体量都极小,和传统实验室级别的结晶实验有较大差距,放大到实验室级别时,实验结果时常会难以复现,更难以将此类筛选里使用的条件直接转化为结晶工艺条件。







根据研究人员的经验分享及市场反馈,目前已有的高通量自动化结晶设备在药物固体形态研究领域存在一定的进步性,将大量的重复性劳动工作交托机器来完成。许多药企也对使用这类设备进行早期的药物固体形态研究有一定的认可度。然而,这些设备也存在着一定的局限性,制约了理性的实验设计和自动化结晶的进一步应用场景。


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