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1. 微球简介
微球是药物在聚合物基质中分散或吸附而形成的小球状实体。颗粒尺寸一般在1 ~250μm之间。由于微球制剂具有长效缓释或靶向作用,可大大提高患者用药的便捷性和依从性,临床优势突出,是一种极具潜力的剂型。此外,微球制剂产品具有较大的附加值和广阔的市场前景,成为近年来药物研发的热点。
微球是一种直径约1-250μm的小球形实体,通过微胶囊技术分散并嵌入在聚合物基体中。微球一般通过皮下或肌肉注射给药。微球的优点主要体现在延长作用时间,实现长期疗效,提高患者依从性,并在一定程度上减少药物毒副作用。部分原因是血液浓度更稳定。1μm~5μm微球可用于被动靶向抗原提呈细胞。10μm~20μm的微球可用于理想的靶向肿瘤组织的毛细管床的化疗栓塞。1μm~5μm和5μm ~ 20μm多孔微球可作为肺给药载体。微球范围从10μm到100μm不等,可通过注射器肌肉或皮下注射而不被吞噬。该微球制剂可用于鼻腔、眼部、口腔和非肠道给药。口服给药是最广泛接受的给药方式。然而,口服通常导致较低的生物利用度,因为首次通过效应和恶劣的胃肠道环境。借助可生物降解微球,可以实现长期胃肠道外给药,克服脂质体或纳米颗粒等药物颗粒给药系统稳定性差的问题。微球制剂在体内停留时间长,药物释放慢,可显著提高患者用药依从性。市场上有很多微球,如治疗前列腺癌的luprondepot,内源性生长激素缺乏症的nutropindepot。
2. 微球优势
微球的优点如下:

(1)可以通过高分子材料或制备工艺提高肽类药物在体内或体外的稳定性;

(2)能减少药物在肝脏或胃肠道的代谢,增加其生物利用度;

(3)靶向缓释,可被动或主动靶向靶器官;

(4)无生物毒性,在体内可降解为无毒产物。微球中使用的聚合物是一种可生物降解的材料,在体内排泄而不会在体内积聚;

(5)减少注射次数,提高患者依从性。

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3. 载体
聚乳酸(pla)、聚丙交酯、聚丙交酯-乙醇酸共聚物(plga)、聚丙交酯-丙交酯共聚物(plcg)等具有良好生物相容性和体内降解性的高分子材料常被用作缓释微球的载体材料。1997年,pla和plga被美国食品和药物管理局批准为药用辅料和生物医学材料。plga是由乳酸(la)和乙醇酸(ga)按一定比例缩合而成的共聚物。其中,plga50/50、plga 85 /15常用于微球的制备。聚乙二醇单甲醚(mpeg)是由乙二醇单体聚合而成的一种聚合物材料。mpeg可改变聚乳酸(pla)和聚乳酸(plga)聚合物与药物的结合。各种亲水药物可与分子末端的活性羟基偶联,水分子可与分子中的亲水乙氧基形成氢键。聚合物的包封能力得到了提高,mpeg嵌段的加入也增强了微球的药物释放能力。mpeg可在体内直接放电而不降解,可作为亲水性药物的包封载体。


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4. 制备方法
单乳法:o/w乳化溶剂蒸发法适用于疏水药物的包封,因为疏水药物很难从分散的油相向外水相扩散或分布,因此制备的微球包封效率较高。在这种方法中,将聚合物载体材料plga溶解在二氯甲烷等不溶于水且易挥发的有机溶剂中,使药物溶解或悬浮在聚合物溶液中。将药物与plga的混合物加入到含乳化剂的水相中进行乳化。在一定的介质温度和搅拌速度下,乳化液中的有机溶剂挥发,plga逐渐硬化成致密的微球,在微球中封装药物。介质的温度、聚合物的溶解度和所使用的溶剂决定了有机溶剂的去除率,从而影响微球的形貌。为了包封多肽和蛋白质等亲水性药物,油乳化过程中的溶剂挥发也受到了关注。
双乳法:大多数水溶性药物可采用w/o/w法制备。首先制备药物的水溶液,然后将其加入含有稳定剂的plga有机溶液中乳化,通过高速均质器或超声波制备w/o初乳。在强烈的搅拌下,将一次乳化液转移到多余的含水乳化剂中形成w/o/w双乳化液,然后搅拌挥发有机溶剂形成微球。乳化液溶剂蒸发法制备的微球的性能取决于plga的性能(如组成和分子量)、有机溶剂的选择、plga与药物的比例、油相与水相的比例、乳化剂的浓度和性能、以及乳化过程的温度和搅拌速度。
相分离:相分离又称团聚法,是采用液相分离技术制备plga微球的过程。亲水性药物(如肽、蛋白质等)溶于水,分散在plga有机溶剂中。疏水性药物溶解或分散在plga有机溶剂(o/w乳液)中。在搅拌和提取聚合物溶剂的同时,将有机介质逐渐加入到plga聚合物-药物-溶剂相中,降低聚合物的溶解度。通过形成含药的软聚体,分离plga聚合物相,并通过改变体系的搅拌速度和温度来控制微球的粒径。最后,通过洗涤、筛选、过滤、离心或冷冻干燥来收集微球。
喷雾干燥方法:药物溶解、分散或分散在乳液的plga有机溶剂(如二氯甲烷、丙酮),药物和plga溶液、悬浮液或乳液形成喷雾热流,有机溶剂挥发性,plga硬化形成微球。微球的大小主要取决于雾化条件。
5.     已上市微球

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6.     展望 
近30年来,在生活环境变化、社会老龄化、医学发展、认知观念等多种因素的影响下,中国的病谱发生了重大变化,恶性肿瘤、心血管疾病、糖尿病迅速增加。呼吸、消化系统疾病呈下降趋势,恶性肿瘤、心血管疾病、精神疾病等慢性病将大大增加医疗资源消耗。微球制剂具有延长药物作用时间、增强疗效、减少毒副作用等优点,对恶性肿瘤等慢性疾病具有显著的临床治疗效果,其市场需求将呈上升趋势。
微球制剂作为高端仿制药的代表之一,具有独特的技术和市场优势。与原研药、微球制剂等仿制药改进剂型相比,研发难度和成本更低,研发时间更短,产品市场利润可观。与普通仿制药相比,高端仿制药具有较长的市场独占期,部分药品具有专利保护,市场竞争格局稳定。因此,微球制备具有低投资、低风险、高回报的特点。此外,微球作为一种新型的药物载体,具有药物稳定、靶向、缓释控释、减少刺激等作用。微球制剂技术的进步促进了微球制剂临床应用价值的提高,其商业价值将得到突出。
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[8]美国食品药品监督管理局

[9]药品监督管理局



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