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戈谢病(gd),为罕见的常染色体隐性遗传病,也是家族性糖脂,常用的治疗方法是底物减少疗法 (srt) 和酶替代疗法 (ert) 。

伊米苷酶(1991年批准)、维拉苷酶(2010年批准)和 taliglucerase alfa (elelyso)(2012年批准)是三种类型的药物。另外,miglustat是 2002年批准的第一个口服药物。在 2014 年, (cerdelga)已被证明可用于治疗gd1。

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eliglustat 的方法包括手性拆分,不对称羟醛缩合和手性池合成。

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缺点:

1)需要-78 ℃;

2)原料2较贵;

3)制备 3,是高度放热、不易受控的反应,增大生产安全风险。同时,3需要柱色谱纯化。


2. 不对称羟醛缩合



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缺点:每个中间体都需要柱色谱纯化。中间体8具有胺基和羟基,会生成酰胺和酯副产物,纯化过程更加困难。该方法在工业上不可行。


3. 手性池策略2

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缺点:

1)15的合成时间长、收率低。长时间加热会产生杂质,这对产物 1 的总收率有直接影响。

2)用20% pd(oh)2 对胺进行脱保护,这提高了合成的总成本。产量,同时降低了化合物8的收率。

3)化合物8含有羟基和胺官能团,在与的反应中相互竞争,生成的这两种产物是结晶点几乎相同的固体,导致纯化困难。


4. 改良方法

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优点:改进了纯化工艺,在不使用色谱纯化的情况下提高了最终产品的收率。

缺点:原料成本高,反应时间较长,收率中等。


5. 手性配体催化不对称反应

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手性配体催化不对称亨利反应

缺点:昂贵的手性催化剂,1同时含有难以分离的辛酰氯的酰胺和酯,因此难以纯化,不适合工业化生产。


6. 手性池合成策略3

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7. 基于手性基团的合成


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缺点:-78°c的温度;叠氮基化合物32还原步骤,在纯度和产品稳定性方面挑战较大。


8. 手性拆分方法

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9. 新的合成策略

立体选择性分子内环化

该方法中使用的所有起始材料和试剂都很便宜,该合成方法可用于大规模工业生产


10. 新手性拆分方法



路线1和2中使用的手性拆分步骤降低了化合物1的总产率并增加了生产成本。因此,该方法不适合大规模工业生产。


11. 钌催化


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使用的所有试剂都很便宜,除了一种昂贵的钌催化剂(r,r)-64。钌催化剂可以回收并重复使用3次而不会失去活性。该方法适合大规模生产。


12. 镍配合物催化的新型不对称合成



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参考文献:

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00190



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