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   引言

上周,arcutis biotherapeutics, inc.,一家处于早期商业阶段的生物制药公司,宣布美国食品和药物管理局(fda)已批准zoryve(roflumilast)乳膏 0.3% 的新药申请 (nda),用于治疗 12 岁或以上患者的斑块型银屑病。zoryve是第一个被批准用于治疗斑块型银屑病的局部磷酸二酯酶4(pde4)抑制剂,它可以快速清除银屑病斑块并减少身体所有受影响区域的瘙痒。

   zoryve 临床数据

该批准基于关键的dermis-1和dermis-2 iii期研究的综合结果。在这些试验中,与对照组相比,使用zoryve治疗的患者在第8周取得研究者全球评估(iga)成功的患者显著增多。iga成功定义为清除(0)或几乎清除(1)的iga评分,以及iga评分较基线提高≥2级。

zoryve早在第2周就改善了瘙痒的严重程度。三分之二的患者在基线时具有4或更高的最差瘙痒数值评分(wi-nrs),他们在第8周时瘙痒减少了>4分

zoryve也是唯一一种在治疗间擦性银屑病(斑块型银屑病的变型之一,好发于身体皱褶部位)中被明确证实有效的外用药物,通过间擦性 iga(i-iga) 成功率来衡量:dermis-1中为72%对14%,dermis-2中为68%对 17%,时间为治疗的第8周 ,p<0.0001。

在这两项试验中,zoryve表现出良好的安全性和耐受性。在dermis-1和2中报告的最常见不良反应,其发生率超过对照组患者的发生率,包括:腹泻(3%)、头痛( 2%)、失眠(1%)、恶心(1%)、应用部位疼痛(1%)、上呼吸道感染 (1%)和尿路感染 (1%)。

在一项开放标签的长期安全性试验中,239 名继续使用zoryve治疗至少52周的患者中,有45%在第52周被评估为“清除”或“几乎清除”的 iga。

zoryve 还在关键次要终点(包括银屑病区域严重程度指数-75 (pasi-75) 以及患者对瘙痒、疼痛和脱屑等体征和症状的感知测量)上显示出统计学上的显著改善。在这两项研究中,与对照组相比,zoryve在第4周和第8周时改善了银屑病的整体体征和症状。

   pde4

pde(磷酸二酯酶)超家族包含pde1~pde11。pde4酶是pde超家族中的含有4个亚种(pde4a-d)的家族,在t细胞、b细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞和内皮细胞等炎性细胞中均有表达,它可以特异性地水解camp的3',5'磷酸二酯键以产生5'腺苷单磷酸(5'-amp),进而调控促炎、抗炎细胞因子的产生。

pde4抑制剂通过抑制camp的水解,有效增加camp的水平,并激活蛋白激酶a(pka),从而抑制nfκb和nfat等信号通路而减少下游细胞因子和趋化因子的释放来抑制炎症。这些因子控制炎症介质如il-2、il-4、il-6、il-31和tnf-α的表达,继而调控t细胞、th2细胞等细胞的炎症反应,如中性粒细胞脱颗粒、趋化和对内皮细胞的黏附。

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图源:phosphodiesterase-4 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases

除了t细胞和th2细胞,抑制pde4可以抑制巨噬细胞、树突状细胞(dc)、th1、th17细胞的炎症反应,并干扰b细胞的表型和功能。

因此pde4靶点被广泛应用于各种炎性疾病药物的开发,比如呼吸道疾病(慢性阻塞性肺病,哮喘),各种皮肤病(银屑病,特异性皮炎等),以及免疫系统疾病(系统性红斑狼疮,风湿性关节炎等)。pde4抑制剂的开发可以追溯到上世纪90年代,截止现在仅有3款药物获批,由于pde4各个亚型的结构相似度极高,目前已经开发的抑制剂大多无法区分几种亚型,导致口服用药容易产生严重的恶心呕吐,此类抑制剂的应用在临床上的应用比较受限。

后来一些新开发的一些pde4抑制剂多转向局部用药,比如克立硼罗软膏(辉瑞1016年52亿美元收购,同年上市),或者吸入制剂。而ensifentrine是一款创新的pde3/4双靶点同时抑制的混合抑制剂。pde3能够同时水解camp和 cgmp,其抑制剂研究主要集中在其对心血管系统的影响上,但pde3抑制剂还表现出血管舒张作用;血管舒张作用主要归因于cgmp依赖的蛋白激酶pkg,通过抑制pde3升高cgmp可以激活pkg,并通过pkg依赖的途径启动平滑肌松弛。与pde4双重抑制不仅可以减轻pde4单靶点抑制带来的副作用,而且治疗效果也比单靶点抑制剂更好,提高其临床可用性。

   关于arcutis
arcutis biotherapeutics, inc.是一家医学皮肤病学公司,致力于解决患有免疫介导的皮肤病患者的迫切需求。arcutis利用其独特的皮肤病学开发平台与皮肤病学专业知识相结合,针对生物验证的目标构建差异化疗法。arcutis的皮肤病学管线包含针对包括斑块状银屑病、特应性皮炎和脂溢性皮炎在内的一系列炎症性皮肤病学的多个临床项目。
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zoryve获得批准后,作为与slr capital partners的非摊薄融资协议的一部分,arcutis可以获得额外1.25亿美元资金。加上截至2022年6月30日arcutis公司的现金、现金等价物、限制性现金和有价证券,arcutis将有4亿美元的资本源,以支持zoryve的业化工作,并继续推进其他管线的开发计划。
参考来源:
[1] arcutis biotherapeutics 
[2] regulation and function of the cyclic nucleotide phosphodiesterase (pde3) gene family
[3] a pathophysiological role of pde3 in allergic airway inflammation
[4] phosphodiesterase-4 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases


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