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类器官技术的意义


类器官作为一种新兴技术,在疾病建模、药物开发、肿瘤研究、再生医学、精准医学等领域发展迅速。肿瘤患者衍生的类器官填补了患者来源的细胞(patient-derived cancer cells,pdc)和患者来源异种移植物(patient-derived xenografts,pdx)模型中的传统空白,并在临床肿瘤研究中表现出巨大的潜力,尤其是肿瘤建模、个体化治疗、肿瘤药物筛选、肿瘤免疫疗法和转化医学。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官,但能在结构和功能上模拟真实器官,能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养。



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类器官的定义和发展历史


类器官(organoids)指利用体细胞、成体干细胞或多能干细胞进行体外三维(3d)培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物,拥有对应组织器官的细胞类型和类似空间结构, 并且能够模拟组织器官的部分功能。


类器官技术的发展历程长达一个多世纪。早在1907年,wilson首次尝试了体外生物体再生的实验。然而,直到1975年,howard green等人的研究才真正催生了这一领域的开端,他们发现原代人角质形成细胞和3t3成纤维细胞的共培养物可以形成类似人表皮的分层鳞状上皮集落。继此之后,科学家们开始更深入地探索和发展类器官技术。1987年,研究人员开始尝试在ehs肿瘤重组基底膜上进行三维培养原代细胞。到了21世纪初,这一领域的研究已经取得了突破性的进展。2008年,sasai等人成功通过3d聚集培养从胚胎干细胞生成大脑皮层组织。2009年,hans clevers等人证实了表达lgr5的单一富含亮氨酸重复序列的成年肠道干细胞能在基质凝胶中形成3d肠道类器官。2011年至2021年这一阶段,类器官技术的研究与应用进一步拓宽并取得了令人瞩目的成果。包括食管、视网膜、脑、肝、肾、胰等多种人体器官以及前列腺、肺、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、宫颈癌、鼻咽癌等多种疾病的类器官都已经能够成功培育。


类器官技术,经过一个多世纪的发展,已从基础研究扩展至药物开发和疾病治疗。其对真实生物组织的模拟能力,使我们进入一个以精准、个性化和高效手段应对健康问题的新时代。


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类器官培养技术的优势


传统人体器官与组织的体外研究通常是基于2d细胞培养或者动物模型,但二者无法完整模拟人体的真实运作方式。对于2d细胞培养模式,无法真实模拟人体组织的3d结构以及组织环境;对于动物模型,除了伦理问题外,由于物种差异,很多基于功能和结构的验证并不能在人体上成立。据相关报道,目前临床前的体外实验并不能对临床实验提出很好的指导意见,因此从诱导多能干细胞技术开始逐步发展成熟的类器官技术很可能为临床前实验提供体外培养方式的新选择。基于已有的研究结果,类器官培养技术相比其他传统体外模型有以下优势:


样本需求少,培养时间较短:

类器官培养技术可以从相对较少的样本中获取必要的细胞并进行培养。此外,其成长和成熟的周期通常较短,无需等待如动物模型的长时间发育和成熟。


建模成本较低:

类器官模型在进行疾病研究或药物筛选过程中,经济成本远低于动物模型。动物模型需要投入大量的时间、金钱和资源进行养护和实验操作,而类器官模型则可以在实验室条件下更为轻松地培养和维护。


临床关联性高,可更真实还原肿瘤原始特征:

类器官培养技术能够在一定程度上模拟人体内的微环境,因此可以更为真实地反映疾病的生物学特性和行为,尤其是在肿瘤研究中。


高通量:

类器官可进行大规模的培养和并行实验,允许对多个变量或药物同时进行筛选和测试。这种高通量的能力使得类器官模型在药物开发和毒性筛查等方面具有极大的优势。


预测准确性高:

类器官模型由于能较好地模拟人体的生物环境,其对药物反应和疾病进展的预测结果通常更为准确。相比之下,动物模型的预测准确性可能受到种间差异的影响,而2d细胞培养模型则可能缺乏足够的生物学复杂性。



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类器官的主要应用


随着科学技术的不断发展,类器官技术的应用范围逐步扩大,为医学研究和药物开发带来了前所未有的可能性。类器官模型不仅能够更准确地模拟人体疾病的病理过程,而且在药物开发、肿瘤研究、再生医学以及精准医学等方面都展示出了巨大的潜力。


疾病建模

类器官能够比传统的细胞模型更好地模拟人体疾病状态,特别是罕见病及复杂的疾病。例如,利用类器官技术,研究人员可以复现神经退行性疾病、心脏病、肺病等多种疾病的病理过程,进一步揭示疾病的发病机制。这对于复杂疾病,如自身免疫性疾病和遗传疾病的研究,尤其具有重要价值。


药物开发

传统的药物开发过程中,大量依赖动物模型和人体临床试验来评估药物的安全性和疗效。然而,这些方法成本高且时间长。类器官模型则为药物开发提供了一个更高效和经济的平台,可以在早期阶段进行药物筛选和毒性评估,大幅度提高药物开发的成功率。


肿瘤研究

肿瘤类器官模型能够更真实地模拟肿瘤微环境和与其相互作用的免疫环境。这为研究肿瘤的发病机制,以及开发和评估抗肿瘤药物提供了新的可能性。此外,利用类器官技术,我们可以针对每个病人的肿瘤样本制备个性化的肿瘤模型,为精准治疗提供重要依据。


再生医学

类器官技术为修复或替代因损伤或疾病受影响的器官和组织提供了可能性。例如,利用患者自身的细胞,研究人员可以在实验室里培养出类似于人体器官的结构,这些类器官有望在未来用于治疗各种器官功能衰竭的疾病。


精准医学

精准医学的目标是提供个性化的医疗尊龙凯时app的解决方案。通过类器官技术,我们可以根据每个人的遗传信息制备出相应的类器官模型,以预测疾病的发展和药物治疗的效果。这种方法能够大幅度提高治疗的精确度和效率,降低不必要的副作用和医疗成本。



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类器官的产业链



类器官产业链主要分为上游、中游和下游三个部分。上游企业负责提供3d细胞培养所需的试剂和材料原料,如细胞支架材料、胞外基质、细胞生长因子、培养基和生物反应器等。近年来,一些国内类器官企业已经从上游向中下游领域拓展,进行材料创新、培养技术迭代升级以及国产化替代。在中游,一些企业正尝试构建微生理系统,例如使用器官芯片技术,来模拟多个器官之间的交互作用。而在下游,客户主要集中在药物研发的药企、合同研究组织(cro)、高校、医院以及其他科研院所。然而,无论是类器官模型还是器官芯片技术,都需要在提高实验通量、提升准确性和增强可重复性等方面进行更多的研究和优化。

类器官技术在全球范围内展现出了巨大的潜力,尤其是在国外市场上已经形成了较激烈的竞争格局。而国内类器官产业尚未形成较集中化的产业集群,虽然国内企业主要集中在传统的细胞培养试剂和原料代理商,但从图谱不难看出,目前逐渐有越来越多国内企业涌入这蓝海市场。



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类器官的挑战与未来


虽然类器官技术带来医学领域的革新,但其发展仍面临诸多挑战,如高昂的成本、复杂的血管化和免疫环境模拟问题。而在未来,类器官的系统化和生产流程的标准化及自动化将成为关键的发展趋势。


成本问题

类器官作为新一代的研究模型,其成本虽低于pdx模型,却显著高于传统细胞系。培养类器官所需的主要耗材,例如基质胶、培养基、transwell或超低吸附培养板等,价格较高且批次间存在变异性。此外,这些基质胶的核心原材料主要依赖于进口。因此,研发批次间一致性高的基质胶和寻找核心耗材的进口替代品,是行业未来发展的关键因素之一。


血管化挑战

大多数类器官在形成时并未建立完整的血管结构,这导致当它们的体积扩大到一定程度时,缺乏足够的氧气供应和代谢废物清除机制,从而可能引发组织坏死。为了解决这个问题,研究人员已开始尝试将血管内皮细胞整合入肿瘤类器官的微环境中,以促进血管结构的形成。


免疫环境模拟

免疫环境模拟是类器官研究的另一大挑战,特别是在模拟肿瘤和免疫环境的相互作用。近年来,科学家已开始共同培养肿瘤类器官和免疫细胞,以更准确地模拟肿瘤微环境。例如,通过在培养基中添加活化的免疫细胞、使组织消化成单细胞后与免疫细胞共同生长,或在细胞外基质(ecm)中添加重组细胞因子等手段,可以有效地重塑类器官和免疫细胞的相互作用。这些研究方法在模拟和理解肿瘤微环境中的免疫反应方面具有巨大的潜力。


系统化

系统化是类器官研究的关键发展方向,其目标是通过构建多个互相连接的类器官,以更全面地评估药物的疗效和潜在毒性。虽然目前的类器官模型能够检测药物对肿瘤的抑制效果,但它们并不能预测药物对其他器官和组织的潜在副作用或安全性风险。为了解决这个问题,研究人员已经开始构建包含多个器官(如心脏、肺和肝)的类器官系统,这些系统集成在一个闭合循环中,可以全面展现药物对不同器官的药效和毒性,从而为药物研发提供更为全面和准确的数据支持。


标准化与自动化

标准化和自动化是推动类器官研究向产业化方向发展的关键因素。目前,从取样、培养、检测到出具数据报告的各个环节,大都依赖于人工操作,这使得每一环节的操作质量和质控都可能对最终检测结果产生影响。因此,为了实现类器官的全面产业化,一方面需要行业政策的鼓励和支持,另一方面,也需要在技术层面推进产业的标准化和自动化,以提高操作的准确性和效率,降低误差,进而保证检测结果的准确性和可靠性。


总结


总的来说,类器官技术在诸如疾病建模、药物开发和精准医疗等领域展现出了巨大的潜能,在推动类器官技术走向更广泛的应用过程中,既需要政策指引和支持,还需要企业持续深化对产品的精细打磨和技术升级,以便更好地满足市场需求和规范要求。同时,类器官作为前沿且热门的领域受到了广泛的关注,不仅有越来越多的科研人员投身于该领域,而且还有大量药企逐渐布局该赛道,志于站立风口迎风而上。




参考资料:

[1]tumor organoids: synergistic applications, current challenges, and future prospects in cancer therapy. cancer commun (lond). 2021;41(12):1331-1353.

[2]《中国科学:生命科学》2023年第53卷第2期

[3]《全球工程前沿2022》



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